Durante el segundo viaje de Cristóbal Colón a Cuba, en 1494, entró a la bahía de Santiago, al sureste de la Isla, y creó en un fondeadero, lo que llamó el Puerto del Rey. 21 años después, en 1515, Diego Velázquez de Cuéllar, fundó cerca de la orilla de la bahía, la villa de Santiago de Cuba y estableció un núcleo poblacional desde donde zarparon Hernán Cortés hacia México y Pánfilo de Narváez rumbo a la Florida.
Los primeros muelles y/o espigones del puerto de Santiago de Cuba se construyeron en 1771, unas dos y tres cuartas partes de siglos más tarde que Don Cristóbal, con ese deseo suyo de fundar, titulara a la cota de la bahía donde ancló su nao: Puerto del Rey. Pero ya nadie se acordaba de eso y todos le llamaban puerto de Santiago de Cuba.
La situación geográfica del puerto santiaguero es privilegiada, ya que está en el paso de importantes rutas marítimas, muy ligadas al comercio de la región (en especial a la transportación de contenedores) y al itinerario de cruceros turísticos que viajan por el Caribe o buques que navegan hacia los puertos de América Central y del Sur.
La bahía de Santiago es del tipo de ”bolsa“, con un canal de entrada de más de siete kilómetros y medio (7.63 km) de largo, con calados interiores en la rada que van desde 18 m en la zona de Punta Morrillo, hasta 11 en los Coquitos. A esta bahía se le consideran, además de sus valores para el comercio y el transporte de mercancías, muy buenas probabilidades para el desarrollo turístico.
En el marco de la bahía de Santiago de Cuba, se localizan importantes centros fabriles, como la refinería de petróleo, los molinos de trigo, la fábrica de cemento, los astilleros Juan Díaz Comanches y los astilleros DAMEX, el incinerador del puerto, el frigorífico de la Pesca, así como el servicio de transporte de pasajeros hacia diferentes sitios, todos dentro de la propia bahía.
El puerto de Santiago cuenta con tres zonas operacionales: la no. 1, que está al norte; la no. 2, al noreste; y la no. 3, que se encuentra al noroeste, todas alrededor de la bahía. Estas zonas se integran al entramado de la ciudad y en la zona no. 1 se encuentra el nudo ferroviario que garantiza la cadena de transporte intermodal.
El puerto de Santiago de Cuba, por su tráfico de mercancías e importancia regional, se considera la segunda instalación portuaria del país, detrás del de La Habana, la capital.